Từ năm 1962, bà Nguyễn Thị Bình được cử làm Ủy viên của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam, phụ trách công tác đối ngoại. Với lợi thế thông thạo tiếng Pháp, cùng trình độ chuyên môn và kinh nghiệm hoạt động chính trị phong phú từ trước, bà nhanh chóng khẳng định năng lực và bản lĩnh trong lĩnh vực ngoại giao.

Trong giai đoạn này bà đã tham dự nhiều hội nghị quốc tế, đồng thời thăm và làm việc tại nhiều quốc gia xã hội chủ nghĩa và các nước có xu hướng tiến bộ trên thế giới góp phần quan trọng trong việc nâng cao vị thế và uy tín của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam trên trường quốc tế. Đến cuối năm 1967, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam  đã thiết lập cơ quan đại diện tại hơn hai mươi quốc gia như Liên Xô, Trung Quốc, Cu Ba, Pháp, Đức, Mông Cổ,… Đặc biệt, Cu Ba là quốc gia đầu tiên đặt Đại sứ quán bên cạnh cơ quan của Mặt trận (30-6-1967), thể hiện sự ủng hộ mạnh mẽ đối với cách mạng miền Nam Việt Nam.

Cuối năm 1968, bà được cử làm Trưởng đoàn trù bị, sau đó là Phó Trưởng đoàn của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam  tham dự Hội nghị Paris (Trưởng đoàn là ông Trần Bửu Kiếm). Đây là bước chuyển quan trọng, đánh dấu sự tham gia trực tiếp của bà vào một hội nghị quan trọng có tác động đến thắng lợi của cách mạng miền Nam về sau.

Tháng 6-1969, khi Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam được thành lập, bà được phân công giữ chức Bộ trưởng Ngoại giao, đồng thời là Trưởng đoàn đại biểu của Chính phủ tại Hội nghị Paris, thay thế đoàn đại biểu của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam

Ngày 4 tháng 11 năm 1968, ngay khi vừa đến Paris, bà đã công bố “Giải pháp 5 điểm” của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam, với các nội dung chính:

• Mặt trận phấn đấu vì độc lập, dân chủ, hòa bình, tiến tới thống nhất Tổ quốc.

• Mỹ phải chấm dứt chiến tranh, rút quân khỏi Việt Nam.

• Công việc nội bộ miền Nam do nhân dân miền Nam tự quyết định.

• Việc thống nhất Việt Nam do nhân dân Việt Nam tự tiến hành.

• Miền Nam Việt Nam thực hiện chính sách ngoại giao hòa bình, trung lập.

Những năm tháng tại Hội nghị Paris là một thử thách khắc nghiệt. Bà từng nhận xét: “Hội nghị Paris là một trận chiến quyết liệt, là những keo vật không đứt giữa các kỳ phùng địch thủ.” Dù vậy, hình ảnh “Madame Bình” vẫn gây ấn tượng mạnh với giới truyền thông phương Tây bởi những phát biểu thông minh, thuyết phục, lúc rắn rỏi, khi dí dỏm, khiến thế giới nể trọng và nhân dân phấn khởi.

Trên bàn đàm phán, bà thể hiện là người phụ nữ mềm mại nhưng khéo léo và đầy bản lĩnh. Giữa các kỳ họp, bà đảm nhiệm khối lượng công việc lớn và căng thẳng: tổ chức họp báo, trả lời phỏng vấn, tham dự các hội nghị quốc tế, đi nhiều nước châu Á, châu Âu, châu Phi, đồng thời nghiên cứu thông tin, chuẩn bị phương án đối phó với các đòn tấn công ngoại giao trong những phiên đàm phán tiếp theo.

Ngày 27 tháng 1 năm 1973, Hiệp định Paris về Việt Nam được ký kết. Bà là người phụ nữ duy nhất đặt bút ký vào văn kiện lịch sử này. Chia sẻ về khoảnh khắc đó, bà nói: “Khi đặt bút ký vào bản hiệp định chiến thắng, nghĩ đến những đồng bào, đồng chí ngã xuống – những người không còn có thể biết được sự kiện trọng đại này, mắt tôi bỗng nhòe ướt. Trong cuộc đời tôi, đây là vinh dự rất lớn vì được thay mặt nhân dân, các chiến sĩ cách mạng để đấu tranh trực diện với kẻ thù xâm lược ngay tại Paris, được đặt bút ký vào bản hiệp định chiến thắng sau 18 năm cả nước tiến hành cuộc chiến đấu chính nghĩa đầy hy sinh gian khổ… Đó có lẽ là kỷ niệm sâu sắc nhất trong cuộc đời ngoại giao của tôi.”